错配设置（MMR）劣势可导致结构性错配设置劣势（CMMRD）概述征和林奇概述征（LS）。这两种遗传性疾病与多种肿瘤类型关联，其中包括各式脑肿瘤。频繁，与林奇概述征关联的肿瘤在成东说念主中更为常见，在儿童中很少发生。在CMMRD概述征和1型神经纤维瘤病（NF1）中，牛奶咖啡斑（CALMs）的特征较为相似，这时常给CMMRD概述征的会诊带来辛苦。

商酌者在两年时候内（2021年6月至2023年6月），从香港大学深圳病院（4例）和香港儿童病院（1例）阐述了5例佩戴错配设置（MMR）基因胚系突变且患有肿瘤的患者。商酌者精良了这些患者的临床特征，并与文件中的细心刻画进行了对比。在4例患有CMMRD概述征的患者中，2例患有髓母细胞瘤，1例患有初级胶质瘤，1例患有韧带样纤维瘤病。独一1例LS患者在10岁时被会诊出患有髓母细胞瘤。就CMMRD概述征患者的基因突变情况而言，2例存在MSH6基因突变（其中1例为更生突变），1例患者存在MLH1基因突变，另1例患者未检测到已知的基因突变。LS患者存在MSH2基因突变。4例CMMRD概述征患者中的3例（75%）以及1例LS患者有恶性肿瘤家眷史。现在，导致CMMRD概述征和LS的MMR基因更生突变的发源和机制仍不解确。在本商酌中，4例CMMRD概述征患者自出身起就有CALMs，但在肿瘤发生前未进行进一步随访或临床监测。商酌者总结了几种CALM关联遗传概述征，并珍藏强调了它们在临床特征方面的各别。这有助于隔离不同类型的CALM关联遗传性概述征，有助于减少会诊延误。

张开剩余90%

越过半数的CMMRD概述征和LS患者并无癌症家眷史；因此，即便家眷史呈阴性，也不可排斥罹患CMMRD概述征和LS的可能性。当更生儿出现牛奶咖啡斑（这是遗传性概述征的典型特征）时，更好的会诊门径是进行基因检测，以便尽早排斥关联风险。是以，垄断胚系基因检测，并都集临床表型不雅察，关于确诊由MMR基因突变激勉的癌症易理性概述征至关刚劲。

将胚系基因检测与癌症中的检测指征相都集，未必擢升由MMR基因突变导致的癌症易理性概述征的会诊准确性； 牛奶咖啡斑的形态特征十分刚劲，它能让咱们警惕不同的遗传性癌症概述征，比如结构性MMR劣势概述征和1型神经纤维瘤病，这两种病症可能互相相似； 通过胚系突变谱识别特定的遗传性癌症概述征，不错匡助咱们通过胚系基因检测来细则患者的癌症易理性，从而作念出临床决策； 癌症易理性影响患者过甚家庭成员。对特定胚系突变的领略可能有助于个体化监测、早期会诊甚而遴荐防护措施来防护癌症的发生。

商酌配景

CMMRD概述征和LS均为遗传性癌症概述征，由MMR基因的胚系突变所致。这两种病症在基因突变、遗传模式、癌症易理性、肿瘤谱及良性推崇等诸多方面存在各别，但非典型病例存在相似之处。与CMMRD概述征关联的恶性肿瘤频繁在儿童期出现。脑瘤，尤其是神经胶质瘤较为常见；不外，其他脑瘤，如髓母细胞瘤则较为生分。患有LS的个体频繁在40岁之前不会患癌。LS的绮丽性肿瘤部分取决于潜在突变及性别，在儿童期发病极为生分。

病例展示

本综述共纳入了5例佩戴MMR胚系突变且患有肿瘤的患者。这5例患者中，2例为女性，3例为男性。2021年6月至2023年6月技巧，4例患者在香港大学深圳病院确诊，1例在香港儿童病院确诊。表1从确诊年事、初次患肿瘤年事、肿瘤类型、相应基因突变、临床表型及家眷史等方面，总结了这5例患者的主要临床特征。CMMRD概述征患者的平均年事为6岁（畛域为2至11.75岁）。通盘患者自出身起就有牛奶咖啡斑（CALMs）。患者初次出现肿瘤的平均年事为4.77岁（畛域为1个月至10.75岁），其中3例（75%）患者在10岁前出现肿瘤。然则，CMMRD概述征导致的遗传易理性会诊平均年事为5.38岁（畛域为2个月至11.58岁），频频要比及肿瘤出现后才得以确诊。1例无CALMs的LS患者初次出现肿瘤时10岁，确诊LS时13岁。在4例CMMRD概述征患者中，3例患有脑瘤，其中2例为髓母细胞瘤（1例在初次确诊肿瘤1年后出现骨软骨瘤，另1例患有初级别恶性胶质瘤[多形性黄色星形细胞瘤（PXA）样]），1例患有手腕部韧带样纤维瘤病，同期还患有肺动脉短促和一度房室传导坎坷。该例LS患者并发髓母细胞瘤。

表1

在基因突变方面，CMMRD概述征患者中，2例存在MSH6突变（其中1例为更生突变），1例存在MLH1突变，还有1例未进行检测。LS患者存在MSH2突变。4例CMMRD概述征患者中有3例（75%）以及那1例LS患者，其恶性肿瘤家眷史呈阳性。在LS患者家眷的夙昔四代东说念主中，有12例患恶性肿瘤，共不雅察到七种不同类型的肿瘤。其中结直肠癌3例、鼻咽癌3例、脑瘤3例（包括1例成东说念主大脑肿瘤、1例年青成东说念主胶质瘤和1例儿童髓母细胞瘤）、胃癌1例、肝癌1例以及乳腺癌1例。

讨 论

MMR基因胚系突变可能激勉多种遗传性癌症概述征，包括CMMRD概述征、LS以过甚他病症。现在已知有四种与临床关联的MMR基因，即MSH2、MSH6、MLH1和PMS2 。CMMRD概述征由双等位基因致病性胚系突变所致，以常染色体隐性形式遗传；而LS是一种由单等位基因胚系突变引起的常染色体显性疾病。在CMMRD概述征家眷中，PMS2突变的发生率越过60%，MSH6突变发生率为20 - 30%，MLH1和MSH2突变发生率为10 - 20%。相背，LS突变的溜达情况则相背，MLH1变异占40%，MSH2变异占30%，MSH6变异占20%，PMS2变异占10%。在绝大无数情况下，CMMRD概述征从父母遗传而来，MMR基因的更生变异较为生分。

本商酌的病例1患有由MSH6基因更生致病性突变导致的CMMRD概述征，这种情况并不常见。在夙昔几年中，固然对更生突变张开了平素商酌，但关于CMMRD概述征中MMR基因更生突变的发源和发病机制，咱们所知甚少。由于MMR基因可能存在嵌合突变，CMMRD概述征是一种复杂的遗传性癌症概述征。应进一步开展商酌，以细则该患者的母亲是否因MSH6基因的组织嵌合突变而佩戴MMR致病性突变。

不同的突变基因频频与不同的肿瘤关联。初次患肿瘤的年事也有所不同。在CMMRD概述征患者中，平均而言，佩戴PMS2突变的患者初次患肿瘤的年事为10岁，佩戴MSH6突变的患者为7.5岁，佩戴MLH1/MSH2突变的患者为8岁。与佩戴MSH6、MLH1和MSH2突变的患者比拟，佩戴PMS2突变的患者患脑瘤、结直肠癌和子宫内膜癌的几率更高，而患血液系统恶性肿瘤的几率则低于佩戴MSH6、MLH1和MSH2突变的患者。关于患有LS的个体，结直肠癌和子宫内膜癌较为常见，尤其是佩戴MSH2和MLH1突变的患者。

CMMRD概述征是一种儿童期癌症易感概述征，初次肿瘤发病频繁在人命的第一个十年。平均发病年事为7.5岁（畛域为0.4 - 39岁），但它也有外显率较低的表型，具有这种表型的患者可能直到40岁才患癌。CMMRD概述征患者在儿童期最常见的肿瘤是脑瘤，其中神经胶质瘤是与CMMRD概述征关联的最常见脑瘤类型。其他脑瘤，如髓母细胞瘤，仅有偶尔报说念，这些脑瘤的临床特征、组织病理学推崇和分子遗传学特征仍有待明确。

与LS关联的肿瘤，如直肠癌，可发生在年青成年东说念主及成年患者身上。LS是一种成年期癌症易感概述征，初次患癌频繁在40 - 50岁之间。LS关联肿瘤谱很广，常见类型是发生在不同部位的癌，如结肠、直肠、子宫、小肠、输尿管、肾盂、胆说念、胃和膀胱。患有LS的儿童中，血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、脑瘤和胃肠说念肿瘤较为常见。原发性脑瘤是LS的生分特征，推测毕生发病风险为1% - 6%。关于LS患者而言，在儿童期或后生期被会诊出患有髓母细胞瘤的情况更为生分（表2）。在本商酌中，病例3在10岁时被会诊为髓母细胞瘤，是现在报说念的少许数病例之一。病例4被会诊为多形性黄色星形细胞瘤（PXA），病例5被会诊为右手腕韧带样纤维瘤病，这两种情况在CMMRD概述征中都极为生分。需要更多商酌来证实这些肿瘤与MMR基因突变之间的关联。

表2

患有CMMRD概述征的患者在一世中可能罹患不啻一种肿瘤。近期商酌标明，18岁时的积蓄患癌率达90%。病例1在确诊髓母细胞瘤1年后出现骨软骨瘤。尽管骨软骨瘤属于非恶性肿瘤，但在相对较短时候内出现第二种肿瘤，临床医师也应赐与宠爱，这凸显了对CMMRD概述征患者进行肿瘤监测的刚劲性。Tabori等东说念主推选以下CMMRD监测决策：自出身起每6个月进行一次血旧例检查；1岁起每6个月进行一次腹部超声检查；确诊后每6个月进行一次临床检查和脑部磁共振成像（MRI）；6岁起每年进行一次全身MRI和回结肠镜检查；8岁起每年进行一次食管胃十二指肠镜检查（EGD）；20岁起每年进行妇科检查、经阴说念超声检查、子宫内膜吸取活检、尿细胞学检查及试纸检测。Stoffel等东说念主提议，患有LS的患者应每1 - 2年进行一次结肠镜检查；25 - 30岁起每年进行一次尿液分析；30 - 35岁起每1 - 2年进行一次子宫内膜活检；40岁起每3 - 5年进行一次EGD检查。

在本商酌中，4名CMMRD概述征患者自出身起就有牛奶咖啡斑，但直到确诊肿瘤时，他们才被识别出患有遗传性概述征。他们大多在10岁前出现首个肿瘤，CMMRD概述征的平均会诊延长时候为5.38年。1例韧带样纤维瘤患者因家眷癌症病史，在出死后2个月就获取会诊，并通过基因检测确诊。然则，在1名LS患者中，首个肿瘤在10岁时出现，由于家眷病史呈阳性，3年后通过基因检测确诊为LS，因此，该患者CMMRD概述征的会诊延长了13年。

大无数CMMRD概述征患者有牛奶咖啡斑、蒙古斑以及不同历程的色素千里着；然则，无数CMMRD概述征患者在出身时并未被识别出来。履行上，直到首个肿瘤出现他们才被发现患病。因此，擢升临床医师对不同牛奶咖啡斑形态及遗传概述征的辨认会诊意志十分刚劲。

由于NF1是伴有CALMs的最常见疾病，且CMMRD概述征患者的CALMs、腋窝雀斑和腹股沟绒毛样皮肤推崇与NF1相似，这些疾病的会诊很容易污染。关于LS患者，首个肿瘤频繁在成年期出现，且患者很少有良性皮肤推崇，这时常导致会诊的永劫候延误。莫得癌症家眷史也会导致会诊延长。CMMRD概述征和LS均为肿瘤易感概述征，但部分患者可能毕生不患肿瘤。张等东说念主对1120名儿童和青少年进行了基因测序，发现58名患者存在肿瘤易感突变，其中35名（60%）无癌症家眷史。因此，若是先证者家眷中莫得其他肿瘤患者，频繁不会推敲进行胚系基因检测，会诊可能会延长到肿瘤发生。

此外，CMMRD概述征并拦阻易会诊。直到2021年，海外共鸣责任组的内行才初次制定了CMMRD概述征的七条会诊门径。在这七条会诊门径中，四条可手脚CMMRD概述征的有劲把柄，三条为中等历程把柄。这些门径由三个部分组成：（I）MMR胚系检测恶果；（II）援救检查；（III）临床推崇。鉴于基因检测可能无法提供灵验信息，援救检查和临床推崇存助于确诊。援救检查门径包括非肿瘤组织的免疫组化（IHC）、胚系微卫星不踏实性（MSI）检测、甲基化试剂耐受性与体外MSI检测相都集、体外设置磨练，以及通过下一代测序（NGS）检测组织中低水平的MSI。在本商酌的病例4中，未进行胚系基因检测，但通过免疫组化检测到恶性肿瘤旁正常组织中MSH6卵白缺失。CMMRD概述征的临床会诊可基于一级支属中多发性CALMs、胶质瘤和LS （MSH6致病性胚系突变）的临床推崇。

为了借助CALM的形态特征，浅陋对各式可能伴发肿瘤的遗传性概述征进行辨认会诊，商酌者总结了几种与CALM关联的常见遗传性概述征，并对关联基因、肿瘤、CALM形态特征及发病率进行了对比（表3、图1）。CALM频繁在出身时或婴儿早期出现。孤独孤身一性情CALM在普通东说念主群中较为常见，而多发性CALM则与多种遗传性概述征关联。NF1是最为东说念主熟知的一种癌症易感概述征，由NF1肿瘤扼制基因的功能缺失性突变所致。其特征是CALM，这些CALM色素均匀，畛域平滑，形似加利福尼亚海岸线轮廓。多发性CALM（≥6个，直径大于15毫米）教导可能患有NF1。NF2的发病率远低于NF1，且很少与CALM关联。NF2中的CALM频繁畛域明晰、扁平、有色素千里着，且频频是单个出现，不太彰着。与NF1中的CALM不同，CMMRD概述征中的CALM边际时常不规章或呈锯齿状，而且患者频繁还伴有不同历程色素千里着的蒙古斑。

表3

图1

McCune - Albright概述征是一种极为生分的病症。该概述征的典型三联征包括色素千里着性皮肤斑块，其形态学溜达独到，畛域宽大且呈锯齿状，肖似缅因州的海岸线，况兼这些斑块很少逾越身段中线。与NF1基因突变关联的Watson概述征相同生分。Watson概述征中的CALMs与NF1中的CALMs特征相似，也可能出现神经纤维瘤。诸如肺动脉短促、智商发育徐徐及身段矮小等临床推崇，可能会提醒临床医师推敲该概述征。Bloom概述征相同生分，其皮肤病变的特色是走漏于阳光下后出现皮疹，皮肤斑块容颜相较于周围区域或深或浅。LEOPARD概述征，又称多发性雀斑样痣概述征，是一种十分生分的遗传性疾病。该概述征最常见的特征是雀斑样痣，推崇为皮肤上实足溜达的多个圆形或卵形棕玄色黑点。上述七种遗传性概述征均有特定的基因变异，关联肿瘤也各有不同。将不同肿瘤、特定基因变异与CALMs的不同形态特征相都集，更易于对遗传性概述征作念出正确会诊。

CMMRD概述征和LS分别被觉得是儿童期和成年期易患癌症的概述征。然则，这两种概述征可能在各个年事段出现，况兼与多种癌症或其他良性推崇存关。良性色素千里着性皮肤病变可能会导致CMMRD概述征与NF1相污染。越过半数的遗传性概述征患者可能莫得这些概述征的家眷史，而且临床医师可能不了解与CMMRD概述征关联的CALMs，这可能会导致遗传性概述征的会诊延长或漏诊。与CMMRD概述征关联的CALMs与其他遗传性概述征（如NF1）的皮肤推崇存所不同。关于由MMR基因突变引起的癌症易感概述征的会诊，概述胚系基因检测、援救检查和临床表型是很刚劲的。

参考文件：

Li CY现金九游体育app平台, Liu AP, Mo S, Ambe PC, Chen JL, Chan GC. Germline mismatch repair gene mutations in children with tumors: a case series from two centers. Transl Pediatr. 2024 Oct 1;13(10):1810-1819. doi: 10.21037/tp-24-343. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39524392; PMCID: PMC11543129.

发布于：江苏省